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El cáncer colorrectal –de colon o recto– es el tercer tipo de cáncer más diagnosticado en todo el mundo. Hasta el 80 % de los casos están relacionados con factores ambientales y de estilo de vida, como una dieta poco saludable, el sedentarismo, la obesidad, el tabaquismo o el consumo excesivo de alcohol. La mayoría de los cánceres colorrectales se originan de pólipos adenomatosos, una lesión precancerosa que, si no se detecta y extirpa a tiempo, puede evolucionar hacia un tumor maligno.
Un reciente estudio publicado en Nature Communications describe un nuevo mecanismo molecular implicado en la formación de tumores colorrectales y que favorece su progresión hacia formas más agresivas. La investigación ha sido liderada por Nabil Djouder, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Este descubrimiento abre nuevas vías para el desarrollo de estrategias de prevención del cáncer colorrectal.
Escasez de p53, la vigilante de la división celular
En investigaciones con modelos de ratón, los autores observaron que una proteína, llamada p53, se empezaba a degradar –a disminuir su presencia – en las etapas iniciales de la formación de los tumores. Esto permitía la aparición y el desarrollo del cáncer.
La función antitumoral de p53 es conocida. Esta proteína bloquea la división de las células y contribuye a que se destruyan cuando presentan alguna disfunción, por lo que p53 se considera supresora de tumores. Cuando p53 pierde su función, las células adquieren la capacidad de crecer de manera descontrolada. Sin embargo, el hallazgo de que la degradación de p53 inicia el proceso tumoral en el cáncer de colon es completamente nuevo.
Este estudio, con Irene Herranz-Montoya como primera autora, halla que la escasez de p53 favorece la formación del tumor debido a un descontrol en la proliferación celular, y también facilita el que las células tumorales acumulen otras mutaciones que, en conjunto, impulsan la progresión a tumores más agresivos.
Además, el grupo del CNIO ha identificado un mecanismo inédito en la regulación de los niveles de p53. Se trata de una proteína denominada URI, conocida por su expresión en otros tipos de cáncer. Este estudio muestra que cuando los niveles de URI aumentan en las células, disminuye p53.
Nueva vía para la prevención
Trabajos previos, en especial del equipo de Nabil Djouder, ya habían relacionado la proteína URI con otros tipos de cáncer, sobre todo con el de hígado. Pero esta es la primera vez que se asocia URI a tumores colorrectales. “Los niveles de URI comienzan a elevarse muy al principio, lo que conduce a la formación del adenoma, un crecimiento aberrante que aún no constituye un cáncer, pero es en esa etapa donde empieza a degradarse p53”, explica Herranz.
En sus experimentos en ratones vieron que, si eliminaban URI o elevaban los niveles de p53 en los pólipos, estos no llegaban a transformarse en tumores y los ratones con cáncer colorrectal vivían más tiempo.
«Nuestros resultados aportan una compresión más detallada de cómo evoluciona el cáncer colorrectal. Si nos centramos en investigar los mecanismos moleculares que provocan la degradación de p53, entre ellos el incremento de URI, podríamos en un futuro intervenir en los estadios iniciales del cáncer y prevenir su progresión a formas más agresivas de la enfermedad”, afirma Herranz. Con este objetivo, el equipo enfoca ahora su trabajo en el desarrollo de inhibidores de la proteína URI.
“El futuro radica en la inhibición de URI, una estrategia que estamos desarrollando en el laboratorio. Buscamos inhibidores específicos que bloqueen la actividad de esta proteína, previniendo así la degradación de p53 e impidiendo el inicio del cáncer colorrectal. Estos inhibidores podrían tener un impacto en el tratamiento del cáncer colorrectal y otros tipos de cáncer relacionados con URI, ofreciendo un enfoque terapéutico innovador para frenar la progresión tumoral y mejorar el tratamiento de los pacientes», explica Djouder.
El trabajo publicado demuestra que la expresión de URI está regulada por MYC, un oncogén que juega un papel crucial en el inicio del cáncer de colon por su implicación en la proliferación celular y en la regulación de otros genes clave para el cáncer. MYC activa la expresión de URI, que degrada p53 y favorece así el inicio del proceso tumoral.
Relación con estilo de vida y dieta
Djouder señala que este nuevo mecanismo podría arrojar luz sobre estudios recientes que investigan las posibles causas del aumento en la incidencia del cáncer colorrectal en adultos jóvenes, en relación con factores ambientales y estilos de vida.
“Anteriormente, mi equipo también ha demostrado que la expresión de URI está relacionada con ciertos factores ambientales, como una mala dieta, tanto en otros tipos de cáncer como en el intestino. Esto sugiere que URI y la degradación de p53 en el inicio del cáncer colorrectal podrían estar asociadas con estos factores”, explica Djouder.
Por otro lado, la progresiva disminución de la proteína p53 parece ocurrir de manera independiente a otro proceso que ya se conocía: la pérdida del gen TP53 –el que codifica la proteína p53– en estadios tardíos del cáncer colorrectal. Ambos procesos pueden darse e influir en el cáncer en paralelo: la degradación de la proteína en las fases iniciales, y la pérdida del gen en etapas más avanzadas y en el contexto de una mayor agresividad y la propagación de metástasis.
El estudio se ha validado utilizando muestras humanas, donadas por el Biobanco del hospital Ramon y Cajal y en colaboración con Cristian Perna, procedentes de pacientes con adenomas y con cáncer de colon en estadios avanzados. Además, se ha complementado con datos analizados con métodos bioinformáticos.
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